Ученые из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и Калифорнийского университета в Сан-Франциско выяснили, почему одни клетки мозга лучше чем другие приспособлены к накоплению тау-белка — токсичного вещества, тесно связанного с болезнью Альцгеймера и другими деменциями. Полученные данные указывают на биологические различия, которые могут объяснить, почему некоторые нейроны живут дольше, и открыть возможности для разработки новых методов лечения.
Исследование, опубликованное в журнале Cell, основано на передовом методе генетического скрининга с использованием технологии CRISPR на выращенных в лаборатории человеческих нейронах. Цель состояла в том, чтобы выявить внутренние системы, контролирующие накопление тау-белка в клетках мозга. Когда тау-белок образует скопления, он повреждает нейроны и в конечном итоге приводит к их гибели, что способствует развитию таких заболеваний, как лобно-височная деменция и болезнь Альцгеймера. Тау-белок — наиболее распространенный белок, который, как известно, накапливается при нейродегенеративных заболеваниях, однако ученые долгое время не могли понять, почему одни нейроны более уязвимы, чем другие.
Используя выращенные в лаборатории человеческие нейроны и инструмент для подавления экспрессии генов под названием CRISPRi, команда ученых провела масштабный скрининг, чтобы выяснить, какие гены влияют на накопление тау-белка. В ходе скрининга был выявлен белковый комплекс CRL5SOCS4. Этот комплекс метит тау-белок молекулярными метками, которые направляют его к системе утилизации отходов клетки для расщепления и удаления.
Полученные результаты позволяют предположить, что активация этого естественного механизма очистки может стать основой для разработки новых методов лечения нейродегенеративных заболеваний, от которых страдают миллионы людей по всему миру и для которых до сих пор не существует эффективных методов лечения.
“Мы хотели понять, почему одни нейроны уязвимы к накоплению тау-белка, а другие более устойчивы к этому процессу. Проведя систематический скрининг почти всех генов в геноме человека, мы обнаружили как ожидаемые, так и совершенно неожиданные механизмы, которые контролируют уровень тау-белка в нейронах”, — говорит первый автор исследования доктор Ави Самельсон, доцент кафедры неврологии в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, который проводил исследование в Калифорнийском университете в Сан-Франциско.
В экспериментах с использованием нейронов, полученных из стволовых клеток человека, исследователи отключали отдельные гены, чтобы выяснить, как каждый из них влияет на образование токсичных скоплений тау-белка. Из более чем 1000 генов, выявленных в ходе скрининга, особенно выделялся CRL5SOCS4. Он прикрепляет к тау-белку химические маркеры, сигнализируя системе утилизации отходов клетки о необходимости его расщепить.
Когда ученые исследовали ткани мозга людей с болезнью Альцгеймера, они обнаружили, что нейроны с более высоким уровнем компонентов CRL5SOCS4 с большей вероятностью выживали, несмотря на накопление тау-белка.
Исследование также выявило неожиданную связь между проблемами с митохондриями и токсичностью тау-белка. Митохондрии — это энергетические станции клетки. Когда исследователи разрушали эти структуры, вырабатывающие энергию, клетки начинали производить особый фрагмент тау-белка массой около 25 килодальтон. Этот фрагмент очень похож на биомаркер, обнаруженный в крови и спинномозговой жидкости пациентов с болезнью Альцгеймера, — NTA-тау.
“По всей видимости, этот фрагмент тау-белка образуется, когда клетки подвергаются окислительному стрессу, который часто возникает при старении и нейродегенеративных заболеваниях. Мы обнаружили, что этот стресс снижает эффективность протеасомы — клеточной системы переработки белков, — из-за чего она неправильно расщепляет тау-белок”.
Лабораторные эксперименты показали, что этот измененный фрагмент тау-белка влияет на то, как тау-белки группируются друг с другом, что может влиять на прогрессирование заболевания.
Полученные результаты открывают несколько потенциальных направлений для разработки методов лечения. Повышение активности CRL5SOCS4 может помочь нейронам эффективнее избавляться от тау-белка. В то же время защита протеасомы в периоды клеточного стресса может снизить образование вредных фрагментов тау-белка.
“Особую ценность этому исследованию придает то, что мы использовали человеческие нейроны с реальной мутацией, вызывающей заболевание. В этих клетках естественным образом происходят изменения в процессе расщепления тау-белка, что дает нам уверенность в том, что выявленные нами механизмы характерны и для людей с этим заболеванием”.
Помимо CRL5SOCS4, масштабный генетический скрининг выявил дополнительные биологические процессы, которые ранее не связывали с регуляцией тау-белка. К ним относятся процесс модификации белка, известный как UFMylation, и ферменты, которые помогают создавать мембранные якоря внутри клеток.
Несмотря на многообещающие результаты, исследователи предупреждают, что прежде чем эти открытия можно будет использовать для разработки методов лечения, предстоит еще много работы.
Калифорнийский университет в Лос-Анджелесе, факультет медицинских наук. Пер.: PSYCHOL-OK.RU
