За последние несколько лет препараты, содержащие GLP-1, изменили подходы к лечению ожирения, диабета и жировой дистрофии печени. Препараты позволяют значительно снизить вес и помогают пациентам контролировать уровень сахара в крови. Но эти лекарства также могут вызывать проблемы. Некоторые пациенты испытывают тошноту и другие побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Поскольку препараты GLP-1 снижают аппетит и потребление пищи, они также могут способствовать дефициту питательных веществ и потере мышечной массы, что потенциально увеличивает риск слабости и других долгосрочных проблем со здоровьем.
Исследователи в настоящее время изучают совершенно иную стратегию лечения ожирения и диабета. Вместо снижения количества потребляемой человеком энергии, их подход направлен на увеличение количества энергии, используемой организмом, за счет повышения метаболической активности.
В исследовании, опубликованном в журнале Science Advances, команда ученых сообщает, что молекулярное соединение под названием 5-тетрадецилокси-2-фуроевая кислота (5-tetradecyloxy-2-furoic acid или TOFA) может влиять на выработку липидов, таких как холестерин и триглицериды. В то же время он активирует гены, которые побуждают клетки использовать жир в качестве топлива и производить больше энергии.
В экспериментах на мышах TOFA улучшал чувствительность к инсулину и контроль уровня глюкозы, снижал уровень триглицеридов и уменьшал проявления жировой дистрофии печени. Мыши с ожирением, получавшие это вещество, теряли жировую массу, при этом мышечная масса не уменьшалась.
“Масса тела зависит от двух факторов: потребления меньшего количества калорий или расхода большего количества энергии. GLP-1 почти полностью воздействуют на первый фактор, поэтому мы сосредоточились на втором”, — говорит Андерс Наар, профессор метаболической биологии и диетологии в [UofCB] и старший автор исследования.
TOFA был открыт в 1970-х годах и относится к группе соединений, известных как ингибиторы ацетил-КоА-карбоксилазы (ACC). Эти соединения снижают выработку липидов в организме.
Несколько ингибиторов ацетил-КоА-карбоксилазы прошли промежуточные клинические испытания, но ни один из них не был одобрен для лечения нарушений обмена веществ. Одна из важных проблем заключается в том, что многие из этих соединений могут повышать уровень триглицеридов, что увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Команда ученых обнаружила, что TOFA действует иначе. Помимо того, что он является ингибитором ацетил-КоА-карбоксилазы, он активирует PPARα и PPARδ — клеточные рецепторы, которые запускают гены, участвующие в поглощении жиров и их расщеплении для получения энергии.
У мышей этот эффект увеличивал расход энергии на целых 18%, при этом животные не становились более активными физически и температура их тела не повышалась. Исследователи также обнаружили, что TOFA не вызывал повышения уровня триглицеридов, в отличие от некоторых других ингибиторов ацетил-КоА-карбоксилазы, возможно, из-за его комбинированного воздействия на выработку липидов и энергетический обмен.
“TOFA, по всей видимости, запускает скоординированную метаболическую реакцию. Он не просто блокирует синтез липидов. Он также активирует механизмы расходования энергии, которые помогают организму более эффективно справляться с избытком липидов и глюкозы”, — говорит первый автор исследования Джастин И. Ли, постдокторант.
Ученые также проверили, смогут ли они воспроизвести эффект TOFA с помощью двух отдельных соединений. Они давали мышам одно соединение, предназначенное для подавления выработки липидов, и другое, предназначенное для увеличения расхода энергии.
Эта комбинация не улучшала общее метаболическое здоровье мышей так же эффективно, как сам по себе TOFA, что позволяет предположить, что именно сочетание эффектов TOFA может быть важным для его терапевтического действия.
Затем команда изучила, можно ли сочетать TOFA с уже существующими препаратами из группы агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1. К ним относятся семаглутид и тирзепатид.
У мышей сочетание TOFA с этими препаратами GLP-1 приводило к большему улучшению массы тела, контроля глюкозы, уровней инсулина и триглицеридов, чем любое из этих методов лечения само по себе.
“В наших комбинированных экспериментах TOFA действовал аддитивно или синергетически с препаратами, подавляющими аппетит GLP-1, поэтому мы рассматриваем его как дополнение, а не как замену”, - сказал Наар.
Несмотря на многообещающие результаты, исследователи подчеркивают, что TOFA до сих пор изучался только на животных. Его безопасность и эффективность у людей остаются неизвестными и должны быть оценены в будущих исследованиях.
[UofCB] Пер.: PSYCHOL-OK.RU
