Исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Диего использовали искусственный интеллект, чтобы помочь разгадать тайну болезни Альцгеймера и найти потенциальное лечение. Результаты исследования были опубликованы в журнале Cell.
Примерно каждый девятый человек в возрасте 65 лет и старше страдает болезнью Альцгеймера - самой распространенной причиной слабоумия. Хотя некоторые гены, мутировав, могут привести к болезни Альцгеймера, эта связь составляет лишь небольшой процент всех пациентов с болезнью Альцгеймера. У подавляющего большинства пациентов нет мутации в известном гене, вызывающем болезнь; вместо этого они страдают “спонтанной” болезнью Альцгеймера, и причины этого неясны. Выяснение этих причин может в конечном итоге улучшить медицинское обслуживание.
“К сожалению, возможности лечения болезни Альцгеймера очень ограничены. И на данный момент реакция на лечение не является выдающейся”, - говорит старший автор исследования Шенг Чжун, профессор кафедры биоинженерии имени Шу Чьен-Гена Лэя в Школе инженерии Джейкобса Калифорнийского университета в Сан-Диего.
Чжун и его команда обратили более пристальное внимание на фосфоглицератдегидрогеназу (phosphoglycerate dehydrogenase - PHGDH), которую они ранее обнаружили как потенциальный биомаркер крови для раннего выявления болезни Альцгеймера. В ходе последующего исследования они обнаружили, что уровень экспрессии гена PHGDH напрямую коррелирует с изменениями в мозге при болезни Альцгеймера; другими словами, чем выше уровень белка и РНК, продуцируемых геном PHGDH, тем более прогрессирует болезнь. По словам Чжуна, впоследствии эта корреляция была подтверждена в многочисленных когортах из разных медицинских центров.
Заинтригованная такой воспроизводимой корреляцией, исследовательская группа решила выяснить в ходе последнего исследования, существует ли причинно-следственная связь. Используя органоиды мозга мышей и человека, исследователи обнаружили, что изменение количества экспрессии PHGDH оказывает влияние на развитие болезни Альцгеймера: снижение уровня соответствует меньшему прогрессированию болезни, в то время как повышение уровня приводит к большему прогрессированию болезни. Таким образом, исследователи установили, что PHGDH действительно является причинным геном спонтанной болезни Альцгеймера.
В подтверждение этого вывода исследователи с помощью искусственного интеллекта установили, что PHGDH играет ранее не изученную роль: он запускает путь, который нарушает процесс включения и выключения генов в клетках мозга. А такое нарушение может привести к таким проблемам, как развитие болезни Альцгеймера.
PHGDH создает фермент, ключевой для производства серина, незаменимой аминокислоты и нейротрансмиттера. Поскольку ферментативная активность PHGDH была его единственной известной ролью, исследователи предположили, что его метаболическая функция должна быть связана с исходом болезни Альцгеймера. Однако все их эксперименты, призванные доказать это, не увенчались успехом.
“В то время наше исследование уперлось в стену, и у нас не было ни малейшего представления о том, что это за механизм”, - говорит Чжун.
Но другой проект по изучению болезни Альцгеймера в его лаборатории, который не фокусировался на PHGDH, изменил ситуацию. Год назад этот проект выявил отличительную черту болезни Альцгеймера: широко распространенный дисбаланс в мозге в процессе, когда клетки контролируют, какие гены включаются и выключаются для выполнения своих специфических функций.
Исследователям было интересно, играет ли PHGDH неизвестную регуляторную роль в этом процессе, и они обратились за помощью к современному искусственному интеллекту. С помощью ИИ они смогли визуализировать трехмерную структуру белка PHGDH. Внутри этой структуры они обнаружили, что белок имеет подструктуру, которая очень похожа на известный ДНК-связывающий домен в классе известных транскрипционных факторов. Сходство проявляется исключительно в структуре, а не в последовательности белка.
Обнаружив субструктуру, команда продемонстрировала, что с ее помощью белок может активировать два важнейших целевых гена. Это нарушает хрупкий баланс, что приводит к ряду проблем и, в конечном счете, к ранним стадиям болезни Альцгеймера. Другими словами, у PHGDH есть ранее неизвестная роль, не зависящая от его ферментативной функции, которая через новый путь приводит к спонтанной болезни Альцгеймера.
Это связано с предыдущими исследованиями команды: ген PHGDH производил больше белка в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с контрольным мозгом, и это повышенное количество белка в мозге вызывало дисбаланс. Ген PHGDH есть у каждого человека, но разница заключается в уровне экспрессии гена, или в том, сколько белков он производит.
Теперь, когда исследователи раскрыли механизм, они хотели выяснить, как вмешаться в него и, возможно, определить терапевтический кандидат, который мог бы помочь в борьбе с болезнью. Хотя многие существующие методы лечения направлены на борьбу с аномальным накоплением в мозге липкого белка бета-амилоида, некоторые исследования показывают, что лечение этих бляшек может быть неэффективным: по сути, на этой стадии накопления лечение уже слишком поздно. Но критический путь, обнаруженный в данном исследовании, находится выше по течению, поэтому его предотвращение может уменьшить образование амилоидных бляшек в первую очередь.
Учитывая, что PHGDH является таким важным ферментом, в прошлом проводились исследования его возможных ингибиторов. Одна небольшая молекула, известная как NCT-503, приглянулась исследователям тем, что она не совсем эффективно препятствует ферментативной активности PHGDH (производству серина), что они не хотели менять. NCT-503 также способен проникать через гематоэнцефалический барьер, что является желательной характеристикой.
Для трехмерной визуализации и моделирования они снова обратились к искусственному интеллекту. Они обнаружили, что NCT-503 может получить доступ к ДНК-связывающей субструктуре PHGDH благодаря карману для связывания. Проведя дополнительные испытания, они убедились, что NCT-503 действительно ингибирует регуляторную роль PHGDH.
Когда исследователи протестировали NCT-503 на двух мышиных моделях болезни Альцгеймера, они увидели, что он значительно облегчает прогрессирование болезни Альцгеймера. Мыши, прошедшие курс лечения, продемонстрировали значительное улучшение памяти и тестов на тревожность. Эти тесты были выбраны потому, что пациенты с болезнью Альцгеймера страдают от снижения когнитивных способностей и повышенной тревожности.
Исследователи признают ограничения своего исследования. Одно из них заключается в том, что не существует идеальной животной модели спонтанной болезни Альцгеймера. Они смогли протестировать NCT-503 только на имеющихся моделях мышей с мутациями в известных генах, вызывающих болезнь. Тем не менее, по словам Чжуна, результаты многообещающие. “Теперь у нас есть терапевтический кандидат с доказанной эффективностью, который потенциально может быть доведен до клинических испытаний. Возможно, существуют совершенно новые классы малых молекул, которые потенциально могут быть использованы для разработки будущих терапевтических средств”. Преимущество малых молекул в том, что их можно принимать перорально, в отличие от нынешних методов лечения, требующих инфузий. Следующими шагами будут оптимизация соединения и проведение исследований, разрешенных FDA.
Калифорнийский университет в Сан-Диего. Пер.: PSYCHOL-OK.RU
