Ученые из Института Фрэнсиса Крика и компании Vividion Therapeutics обнаружили химические соединения, которые могут точно предотвратить связывание гена RAS, вызывающего рак, с ключевым путем, ответственным за рост опухоли. В настоящее время потенциальное лечение проходит первую стадию клинических испытаний на людях. Если оно окажется безопасным и эффективным, оно может стать способом лечения широкого спектра раковых заболеваний при минимальном вреде для здоровых клеток.
Ген RAS играет центральную роль в контроле роста и деления клеток, но мутации в этом гене встречаются примерно в каждом пятом случае рака. При мутации RAS становится постоянно активным, непрерывно посылая сигналы, которые заставляют клетки продолжать расти и размножаться.
Внутри клетки RAS находится на мембране и действует как стартовый сигнал в цепочке процессов роста. Полное отключение RAS или ферментов, которые он контролирует, оказалось сложной задачей, поскольку эти же пути необходимы для нормального функционирования клеток. Один из ферментов, связанных с RAS, называемый PI3K, также помогает регулировать уровень сахара в крови с помощью инсулина. Полная блокировка PI3K может привести к побочным эффектам, таким как гипергликемия.
В своем исследовании, опубликованном в журнале Science, команда ученых объединила химический скрининг с биологическими испытаниями, чтобы выявить соединения, которые препятствуют взаимодействию RAS и PI3K, не нарушая при этом нормальную активность клеток.
Исследователи из Vividion Therapeutics выделили набор небольших молекул, которые постоянно прикрепляются к поверхности PI3K вблизи места, где обычно связывается RAS. Используя тест, созданный исследователями, они подтвердили, что эти соединения успешно блокируют взаимодействие RAS-PI3K, но при этом позволяют PI3K выполнять свои другие функции, в том числе связанные с инсулиновым сигналом.
Затем команда из Института Фрэнсиса Крика и их коллеги из Vividion протестировали одно из соединений на мышах с опухолями легких с мутацией RAS. Лечение остановило рост опухоли, и исследователи не обнаружили признаков повышенного уровня сахара в крови. Затем они попробовали комбинировать новое соединение с одним или двумя дополнительными препаратами, которые воздействуют на ферменты в том же пути. Вместе эти препараты обеспечили более сильное и длительное подавление опухоли, чем любой из препаратов, применяемых отдельно.
Ученые также протестировали соединение на мышах с опухолями, несущими мутации в другом гене, связанном с раком, HER2, который часто гиперактивен при раке груди и также связан с PI3K. Рост опухоли снова был остановлен, хотя эффект не зависел от RAS. Это открытие предполагает, что новое соединение потенциально может помочь остановить рост более широкого спектра раковых заболеваний.
В настоящее время препарат проходит первое клиническое испытание на людях с целью проверки безопасности и побочных эффектов у людей с мутациями как RAS, так и HER2. В ходе испытания также будет оцениваться, является ли потенциальное лечение более эффективным в сочетании с другими препаратами, направленными на RAS.
Джулиан Даунворд, главный руководитель группы лаборатории биологии онкогенов в Институте Фрэнсиса Крика, сказала: “Учитывая, что ген RAS мутирует в широком спектре видов рака, мы на протяжении многих лет изучали, как остановить его взаимодействие с путями роста клеток, но побочные эффекты сдерживали развитие методов лечения. Наши совместные усилия позволили преодолеть эту проблему, нацелившись конкретно на взаимодействие PI3K и RAS, оставляя PI3K свободным для связывания с другими мишенями. Очень воодушевляет начало этих клинических испытаний, которые подчеркивают важность понимания химии и фундаментальной биологии для достижения результатов, способных помочь людям с раком”.
“Это открытие является прекрасным примером того, как новые подходы к исследованиям могут открыть совершенно новые способы борьбы с раком. Разработав молекулы, которые препятствуют связыванию RAS и PI3K, но при этом позволяют здоровым клеткам продолжать свою деятельность, мы нашли способ избирательно блокировать ключевой сигнал роста рака. Очень приятно видеть, как эта наука продвигается в клинической практике, где она может реально изменить жизнь пациентов”, — сказал Мэтт Патричелли, Ph.D., главный научный сотрудник Vividion.
Институт Фрэнсиса Крика. Пер.: PSYCHOL-OK.RU
