Группа ученых под руководством Мин Чжан и Дабао Чжан из Школы народонаселения и общественного здравоохранения имени Джо Вэня при Калифорнийском университете в Ирвайне разработала наиболее полные на сегодняшний день карты того, как гены напрямую влияют друг на друга в клетках мозга, пораженных болезнью Альцгеймера. Эти карты не просто выявляют связи между генами они показывают, какие гены активно контролируют другие гены в различных типах клеток мозга.
Для этого исследователи создали платформу машинного обучения под названием SIGNET. В отличие от традиционных инструментов, которые выявляют только те гены, которые, по всей видимости, взаимодействуют друг с другом, SIGNET предназначена для выявления истинных причинно-следственных связей. Используя этот подход, ученые выявили важные биологические процессы, которые могут приводить к ухудшению памяти и постепенному разрушению тканей мозга.
В ходе исследования, результаты которого были опубликованы в журнале Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association, также были выявлены новые гены, которые могут стать перспективными мишенями для будущих методов лечения.
Несмотря на то, что ученые выявили связь между болезнью Альцгеймера и несколькими генами, в том числе APOE и APP, они до сих пор не до конца понимают, как эти гены влияют на нормальное функционирование мозга.
“Различные типы клеток мозга играют разные роли при болезни Альцгеймера, но как они взаимодействуют на молекулярном уровне, до сих пор было неясно. Наша работа позволяет составить карты регуляции генов в мозге при болезни Альцгеймера с учетом типа клеток, что позволяет перейти от наблюдения за корреляциями к выявлению причинно-следственных механизмов, которые активно способствуют прогрессированию заболевания”, — говорит Мин Чжан, соавтор исследования и профессор эпидемиологии и биостатистики.
Чтобы составить эти подробные карты, команда исследователей проанализировала молекулярные данные по отдельным клеткам из образцов мозга, предоставленных 272 участниками долгосрочных исследований старения, известных как “Исследование религиозных орденов” и “Проект памяти и старения”. SIGNET — это масштабируемая высокопроизводительная вычислительная система, которая объединяет секвенирование РНК отдельных клеток с данными полногеномного секвенирования. Благодаря такому подходу исследователи смогли выявить причинно-следственные связи между генами по всему геному.
С помощью этого метода они построили сети причинно-следственных связей между генами для шести основных типов клеток головного мозга. Это позволило определить, какие гены, вероятно, регулируют активность других генов, чего не могут сделать традиционные методы, основанные на корреляции.
“Большинство инструментов для картирования генов могут показать, какие гены изменяются одновременно, но они не могут определить, какие гены на самом деле вызывают эти изменения. Некоторые методы также основаны на нереалистичных допущениях, например игнорируют петли обратной связи между генами. Наш подход использует информацию, закодированную в ДНК, чтобы выявить истинные причинно-следственные связи между генами в головном мозге”, — говорит Дабао Чжан, соавтор исследования и профессор эпидемиологии и биостатистики.
Ученые обнаружили, что наиболее значительные нарушения в работе генов происходят в возбуждающих нейронах — нервных клетках, которые посылают активирующие сигналы. Почти 6000 причинно-следственных связей указывают на обширные генетические изменения, происходящие по мере развития болезни Альцгеймера.
Команда также выявила сотни “центральных генов”, которые выполняют роль центральных регуляторов, влияя на многие другие гены и, вероятно, играя важную роль в патологических изменениях в головном мозге. Эти “центральные гены” могут стать ценными мишенями для ранней диагностики и будущих методов лечения. Кроме того, в ходе исследования были выявлены новые регуляторные функции таких известных генов, как APP, который, как выяснилось, активно контролирует другие гены в тормозных нейронах.
Чтобы подкрепить свои выводы, исследователи проверили их на независимом наборе образцов человеческого мозга. Это дополнительное подтверждение повышает уверенность в том, что выявленные взаимосвязи между генами отражают реальные биологические механизмы, связанные с болезнью Альцгеймера.
Помимо болезни Альцгеймера, SIGNET можно использовать для изучения других сложных заболеваний, в том числе рака, аутоиммунных расстройств и психических заболеваний.
Калифорнийский университет в Ирвайне. Пер.: PSYCHOL-OK.RU
