На протяжении десятилетий лекарства от ожирения, как правило, приводили лишь к незначительному снижению массы тела. Ситуация изменилась с появлением препаратов, стимулирующих выработку GLP-1, которые могут обеспечить устойчивое снижение веса на 10-15% и более. Тем не менее, несмотря на их замечательную эффективность, ученые до сих пор не до конца понимают, как эти препараты воздействуют на мозг.
Новое исследование, опубликованное в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), выявило неожиданный механизм, который бросает вызов устоявшимся представлениям о мозговых цепях, отвечающих за чувство голода и контроль веса. Ранее ученые считали, что нейроны, продуцирующие агути-связанный пептид (AgRP), которые хорошо известны своей способностью стимулировать чувство голода, в основном препятствуют снижению веса. Новые данные свидетельствуют о совершенно ином. Во время лечения препаратами GLP-1, эти нейроны, по-видимому, активизируются, помогая поддерживать потерю жира.
“Это полностью меняет наши представления о механизмах, задействованных в этих лекарствах, и дает новое представление о биологии, лежащей в основе их долгосрочного действия, открывая путь для разработки более эффективных лекарств”, - сказал Матеус д'Авила, кандидат неврологических наук, работающий в лаборатории Тамаса Хорвата в департаменте профессор сравнительной медицины YSM и первый автор исследования.
Семаглутид, активный ингредиент препаратов GLP-1, стал одним из самых эффективных лекарств, когда-либо разработанных для лечения ожирения. Что остается менее ясным, так это то, почему его действие настолько мощное и стойкое.
Препараты для снижения веса более ранних поколений могут снижать аппетит почти так же эффективно, как семаглутид, однако они не обеспечивают такого же устойчивого снижения веса. Это различие заставило ученых заподозрить, что семаглутид не просто заставляет людей или животных есть меньше. Одним из широко обсуждаемых объяснений было то, что препараты GLP-1 вызывают потерю веса за счет снижения активности нейронов, ответственных за чувство голода. Однако исследователи непосредственно не проверяли роль нейронов AgRP при хроническом лечении GLP-1 in vivo.
Ученые решили выяснить, чего не хватает в этом объяснении. Изучая, как мозг реагирует и адаптируется во время лечения, они надеялись выявить биологические мишени, которые в конечном итоге могли бы привести к более эффективным методам лечения ожирения. Используя мышиную модель, исследователи объединили несколько экспериментальных подходов, отслеживая массу тела, потребление пищи, метаболизм и энергетические затраты во время лечения семаглутидом. Они также использовали генетические методы, которые позволили им избирательно устранять или подавлять нейроны AgRP. Это позволило проверить, действительно ли эти нейроны необходимы для того, чтобы семаглутид оказывал длительное действие.
Результаты были поразительными. У мышей, генетически модифицированных таким образом, чтобы у них отсутствовали AgRP-нейроны, препараты GLP-1 больше не могли поддерживать потерю веса.
Дополнительные эксперименты с использованием электронной микроскопии, молекулярной биологии и электрофизиологии выявили еще один сюрприз. Нейроны AgRP не были подавлены семаглутидом, а активировались.
Исследователи говорят, что полученные результаты указывают на более сложную реакцию мозга, чем считалось ранее. Когда лечение GLP-1 приводит к дефициту калорий, мозг, по-видимому, реагирует повышением активности нейронов, отвечающих за чувство голода. Эти же нейроны также помогают координировать потерю жира. Другими словами, клетки, которые традиционно рассматриваются как препятствия на пути снижения веса, на самом деле могут стать частью биологического механизма, который позволяет препаратам GLP-1 поддерживать его. Это открытие добавляет ранее неизвестный уровень к пониманию учеными того, как работают эти лекарства.
Эксперименты проводились на мышах, поэтому необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, работает ли такой же механизм у людей. Тем не менее, выявление того, как препараты GLP-1 влияют на мозг, может стать важной основой для разработки следующего поколения методов лечения ожирения.
“Выявив ранее неизвестные нейронные механизмы, участвующие в поддержании снижения веса, наша работа дает новые биологические знания, которые в конечном итоге могут помочь исследователям разработать методы лечения, которые будут еще более эффективными или будут иметь меньше побочных эффектов”.
Йй. Университет. Пер.: PSYCHOL-OK.RU
