Старение у разных людей происходит с разной скоростью, но в конечном итоге затрагивает всех. Новое исследование, опубликованное в журнале Science, проведенное на мышах и человеческих клетках, указывает на конкретный сбой в работе иммунной системы, который может помочь объяснить, почему так происходит.
Ученые обнаружили, что с возрастом тканевые макрофаги — разновидность иммунных клеток, постоянно обитающих в органах, — теряют способность утилизировать другой тип иммунных клеток. Это снижение функциональности, по-видимому, способствует старению организма в целом.
Когда ученые заблокировали один из рецепторов на этих макрофагах, многие органы мышей сохранили более “молодые” характеристики. Это наблюдалось в мозге, сердце, скелетных и сердечных мышцах, печени, селезенке, костном мозге, почках и толстой кишке. Этот рецептор обычно реагирует на гормон, который участвует в процессах воспаления и боли как у мышей, так и у людей.
Отключение рецептора именно в тканевых макрофагах также защищало мышей от ряда проблем, связанных с хроническим воспалением и старением, включая старческую немощность, избыточное накопление жира и заболевания сердца. По словам доктора медицинских наук Катрин Андреассон, профессора неврологии и неврологических наук имени Эдварда Ф. и Ирен Тиль Пимли, также значительно замедлилось снижение когнитивных функций: “Мы пытались понять, почему мы стареем. Теперь мы знаем по крайней мере одну важную причину”.
Полученные результаты позволяют по-новому взглянуть на важную роль, которую хроническое воспаление во всем организме играет в процессе старения и связанных с ним проблемах со здоровьем. Они также указывают на потенциальную стратегию медикаментозного лечения, которая могла бы замедлить возрастные изменения в органах и, возможно, увеличить продолжительность здоровой жизни.
Нейтрофилы — самые многочисленные белые кровяные тельца в иммунной системе, которые одними из первых реагируют на угрозы. Они образуются в костном мозге, а затем попадают в кровоток, где патрулируют организм в поисках бактериальных, вирусных и грибковых угроз.
При встрече с патогенами нейтрофилы могут выделять токсичные вещества и даже разрушаться, высвобождая длинные нити биологического материала, которые образуют сетчатые ловушки вокруг проникших в организм микробов.
Эти клетки живут недолго. Нейтрофил может прожить до 24 часов, но обычно его жизнь длится 12 часов. Примерно 90% циркулирующих нейтрофилов в конечном итоге попадают в печень, селезенку и костный мозг, где их уничтожают другие иммунные клетки.
Этот процесс особенно важен с возрастом. У стареющих животных большинство нейтрофилов, которые никогда не сталкивались с патогенными микроорганизмами, быстро стареют - это дисфункциональное состояние, при котором они могут выделять вредные химические вещества, повреждающие близлежащие клетки и вызывающие воспаление.
С возрастом количество нейтрофилов увеличивается, и все большая их часть стареет.
“Стареющие нейтрофилы убивают наши ткани. Удаление этих клеток необходимо для предотвращения хронического воспаления”.
Макрофаги ответственны за большую часть этой очистки. Эти универсальные иммунные клетки борются с патогенами, координируют реакцию других клеток и выделяют факторы роста, которые помогают поврежденным тканям восстанавливаться. Они также удаляют мертвые и нефункциональные клетки.
Большая часть этих клеточных отходов состоит из нейтрофилов, и примерно 100 миллиардов из них нуждаются в ежедневной очистке.
Существует несколько видов макрофагов. Тканевые макрофаги — это клетки-долгожители, которые заселяют органы еще в период внутриутробного развития. Закрепившись в органе, они остаются там на всю жизнь, адаптируясь к выполнению специфических функций в каждом конкретном месте.
Одной из их важнейших функций является поглощение стареющих клеток. Новые данные показывают, что нейтрофилы являются особенно важными мишенями. Каждый день вырабатывается около 100 миллиардов нейтрофилов, и они начинают проявлять признаки старения только через 8-12 часов после попадания в кровоток. (Нейтрофилы, еще не достигшие стадии старения, но уже “пожившие” и накопившие достаточно повреждений, чтобы выставить на своей поверхности сигнал “убейте меня” — своего рода белый флаг, — также становятся добычей макрофагов.)
Проблема заключается в том, что с возрастом сами тканевые макрофаги тоже начинают хуже функционировать. Андреассон и ее коллеги сообщили в исследовании, опубликованном в журнале Nature в 2021 году, что эти долгоживущие иммунные клетки становятся все более уязвимыми к воспалительным процессам по мере старения организма. В результате они сами могут способствовать развитию воспаления.
Важную роль в этом процессе играют простагландины — гормоны, вырабатываемые иммунными клетками. Один из пяти типов простагландинов, PGE2, может по-разному воздействовать на клетки в зависимости от того, какие рецепторы присутствуют на их поверхности.
Один из рецепторов простагландина PGE2, известный как EP2, усиливает воспаление. Тканевые макрофаги содержат большое количество рецепторов EP2.
Выработка PGE2 повышается в ответ на инфекцию, повреждение и воздействие токсичных веществ, в том числе соединений, которые вырабатываются в организме по мере его старения. Ранее проведенное исследование показало, что со временем уровень PGE2 значительно повышается. В то же время в резидентных тканевых макрофагах повышается концентрация рецепторов EP2.
В совокупности эти изменения запускают вредный механизм обратной связи. Повышенная активность PGE2 постоянно стимулирует рецепторы EP2 на поверхности тканевых макрофагов. Новое исследование показало, что такая стимуляция ослабляет способность макрофагов поглощать нейтрофилы. В результате стареющие нейтрофилы начинают накапливаться в кровотоке и тканях.
Предыдущие исследования группы Андреассон также показали, что энергетический метаболизм тканевых макрофагов с возрастом постепенно ухудшается: “Как только это начинается, работоспособность макрофагов неуклонно снижается”.
Новая работа показывает, что рецептор EP2 играет ключевую роль в этом процессе: “Мы показали, что если на поверхности тканевых макрофагов больше нет рецептора EP2 или если этот рецептор блокируется лекарственным препаратом, то снижения активности не происходит”.
Чтобы более тщательно изучить роль этого рецептора, лаборатория Андреассон сконструировала мышей, у которых ген EP2 мог быть удален в выбранное учеными время, в частности, в тканевых макрофагах.
Удаление EP2 восстановило способность макрофагов уничтожать нейтрофилы, обратив вспять нарушение, вызванное PGE2.
Исследователи сравнили молодых нормальных мышей в возрасте от 6 до 8 месяцев, что примерно соответствует позднему подростковому или раннему взрослому возрасту у людей, со старыми нормальными мышами в возрасте от 23 до 25 месяцев, которые примерно сопоставимы с людьми в возрасте 60-70 лет. Они также изучили почти идентичных пожилых мышей, у которых ген EP2 был удален, когда им было от 4 до 6 месяцев (их “подростковый” возраст).
Команда идентифицировала 71 белок крови, уровень которого значительно изменился у нормальных пожилых мышей. Примечательно, что 59 из этих белков оставались на прежнем уровне у пожилых мышей, у которых в тканевых макрофагах отсутствовал EP2. Многие из белков были получены из печени.
“Печень является одним из самых богатых тканями и макрофагами органов в организме и вносит основной вклад в связанные со старением изменения химического состава крови. Это центральный орган, определяющий скорость обмена веществ в организме”.
У нормальных старых мышей количество стареющих нейтрофилов накапливалось в печени, селезенке и костном мозге. Во многих других органах, исследованных учеными, также наблюдалось меньшее увеличение.
Мыши старшего возраста, в тканях которых отсутствовали макрофаги EP2, были другими. В их органах сохранялся более низкий уровень нейтрофилов, который обычно наблюдается у молодых животных.
Мыши также выглядели моложе, стройнее и более физически подготовленными, чем контрольные животные того же возраста. У них было меньше висцерального жира и больше мышц, и их результаты в тестах, измеряющих функцию нескольких органов, соответствовали показателям молодых мышей.
Удаление EP2 из макрофагов, обитающих в тканях, уменьшало воспаление в крови, печени, толстой кишке, сердце, почках и гиппокампе (области мозга, тесно связанной с памятью и способностью ориентироваться).
Старые мыши без EP2 также показали такие же результаты, как и молодые животные, в тестах на скорость, равновесие и силу хвата передними конечностями.
Их память также оставалась более крепкой. Они ориентировались в лабиринтах и запоминали ранее встреченные объекты почти так же эффективно, как молодые мыши, но при этом превосходили мышей аналогичного возраста, у которых рецепторы EP2 продолжали нормально функционировать.
В настоящее время не существует одобренного препарата, который мог бы избирательно подавлять активность EP2, хотя некоторые лекарства влияют на PGE2.
Нестероидные противовоспалительные обезболивающие препараты снижают выработку простагландина Е2. Андреассон отметила, что именно благодаря этому механизму аспирин и аналогичные препараты уменьшают боль, жар, отеки и покраснения (так аспирин и подобные ему препараты уменьшают боль, жар, отеки и покраснения — “четыре всадника” воспаления). Сложность в том, что эти препараты в той или иной степени влияют и на другие простагландины, выполняющие важные функции. Сам простагландин Е2 может оказывать благотворное воздействие, взаимодействуя с рецепторами, отличными от EP2. Поэтому вместо того, чтобы подавлять простагландин Е2 в целом, исследователи решили воздействовать на конкретный рецептор EP2, ответственный за вредную воспалительную реакцию.
Чтобы проверить, сработает ли этот подход, ученые в течение двух месяцев давали здоровым 22-месячным мышам экспериментальный препарат, блокирующий рецептор EP2. Благодаря этому препарату общее количество нейтрофилов и количество стареющих нейтрофилов у старых мышей приблизилось к показателям молодых особей. Эксперименты на клеточных культурах также показали, что с возрастом снижается способность резидентных макрофагов поглощать и переваривать состарившиеся нейтрофилы, а препарат, блокирующий рецептор EP2, значительно восстанавливает эту способность.
Затем исследователи изучили большую базу данных, содержащую информацию о различных типах клеток в печени молодых, старых и больных людей. Они обнаружили закономерности, схожие с теми, что наблюдались у мышей. В печени пожилых людей наблюдалось повышенное накопление нейтрофилов, ускоренное старение нейтрофилов, снижение функции резидентных тканевых макрофагов и повышенная активность EP2. Эти изменения были еще более выражены в пораженной болезнью печени. По словам Андреассон, подобные изменения впервые были обнаружены в клетках человека.
Улучшение способности организма избавляться от стареющих нейтрофилов может в перспективе принести значительную терапевтическую пользу: “Нам нужно разработать безопасный препарат, который блокирует EP2, не влияя на более ранние процессы, такие как выработка простагландина E2”.
[StnU]. Пер.: PSYCHOL-OK.RU
