Ученые из Калифорнийского университета в Сан-Франциско разработали новый тип терапии иммунными клетками, который активируется только после попадания в мозг, позволяя им атаковать рак, оставаясь неактивными в других частях тела.
В экспериментах с участием мышей модифицированные клетки успешно устраняли диффузную срединную глиому - агрессивную форму рака головного мозга у детей, которая распространяется на окружающие здоровые ткани. Лечение также обеспечило длительную защиту. Когда спустя несколько недель исследователи снова ввели раковые клетки, иммунные клетки продолжили борьбу и предотвратили развитие новых опухолей.
Диффузная срединная глиома является одним из самых сложных для лечения видов рака у детей. Он растет в стволе головного мозга - важнейшей области, которая регулирует дыхание, сердцебиение и глотание. Почти все дети, у которых диагностировано это заболевание, умирают в течение года, а существующие методы лечения практически не помогают остановить его прогрессирование.
Экспериментальная терапия под названием B-SYNC CAR-T может предложить новый путь развития. В отличие от традиционных методов лечения CAR-T, которые помогают бороться с опухолями головного мозга, эти модифицированные иммунные клетки запрограммированы на активацию своих механизмов борьбы с раком именно в головном мозге. Исследователи подозревают, что такой целенаправленный подход делает клетки более эффективными, хотя точная причина остается неясной.
Многообещающие результаты побудили ученых подготовиться к клиническим испытаниям в UCSF Health, которые могут начаться уже в апреле 2027 года.
“Было непросто создать CAR-T-клетки, которые способны победить диффузную срединную глиому, не вызывая неприемлемых побочных эффектов. Ограничив экспрессию CAR B-SYNC только тем, когда и где это имеет значение - в головном мозге, - мы наблюдали последовательное и полное подавление опухолей диффузной срединной глиомы в лаборатории”, - сказал Хидехо Окада, доктор медицинских наук, профессор неврологической хирургии в Калифорнийском университете и соавтор исследования, опубликованного в журнале Science Translational Medicine.
Программа B-SYNC основана на многолетних исследованиях Окады и Уэнделла Лима, PhD, профессора клеточной и молекулярной фармакологии Калифорнийского университета. Их целью было разработать иммунные клетки, способные распознавать и уничтожать опухоли головного мозга с большей точностью.
CAR-T-терапия работает путем модификации Т-клеток организма, разновидности иммунных клеток, таким образом, что они несут специальные рецепторы, называемые CARs. Эти рецепторы распознают белки на раковых клетках и запускают иммунную атаку. Несмотря на то, что методы лечения CAR-T показали успех в борьбе с некоторыми видами рака, опухоли головного мозга по-прежнему остаются особенно трудноизлечимыми.
В 2021 году Окада и Лим сообщили об обнадеживающих результатах лабораторных исследований, проведенных в ходе более ранней терапии под названием E-SYNC, предназначенной для лечения глиобластомы, еще одной агрессивной формы рака головного мозга.
E-SYNC использует молекулярную сенсорную систему, известную как synNotch, для идентификации EGFRvIII, мутировавшего белка, обнаруженного в некоторых клетках глиобластомы. При обнаружении этого белка synNotch направляет иммунную клетку на выработку CAR, который распознает два дополнительных белка, связанных с опухолью, EphA2 и IL13Ra2. Этот двухэтапный процесс оказался более эффективным, чем обычные стратегии CAR-T, которые основаны на одном этапе активации.
Однако у этого подхода было важное ограничение. Только около 20% пациентов имеют опухоли, содержащие EGFRvIII. Даже если белок присутствует изначально, опухоли могут потерять его, поскольку лечение устраняет раковые клетки, которые его содержат. Это позволяет оставшимся раковым клеткам избежать обнаружения.
Чтобы преодолеть эту проблему, исследователи искали более надежный сигнал, который мог бы активировать терапию у более широкого круга пациентов.
Ученые определили бревикан, белок, который естественным образом распределяется по всему мозгу, как многообещающую альтернативу.
Они переработали систему synNotch таким образом, чтобы она запускала производство автомобилей только при наличии бревикана. После активации эти "B-синхронизированные" CAR-T-клетки могут осуществлять поиск раковых клеток, несущих EphA2 или IL13Ra2, даже если в этих клетках отсутствует EGFRvIII.
Это означает, что сконструированные иммунные клетки больше не зависят от мутации, специфичной для опухоли, чтобы стать активными. Вместо этого они использовали белок, связанный с самим мозгом, в качестве сигнала к началу атаки.
Хотя изначально B-SYNC был разработан для лечения глиобластомы, исследователи признали, что он также может работать против диффузной срединной глиомы.
Оба вида рака обычно обнаруживают EphA2 и IL13Ra2 в своих опухолевых клетках, что делает их потенциальными мишенями для одного и того же лечения.
Сентилнат Лакшманачетти, PhD, научный сотрудник лаборатории Окады, провел эксперименты, чтобы выяснить, может ли B-SYNC успешно бороться с этим смертельным детским раком.
Исследователи впервые ввели CAR-T-клетки B-SYNC внутривенно мышам, которым имплантировали человеческие клетки диффузной срединной глиомы.
Некоторые из модифицированных иммунных клеток прошли через кровоток и попали в мозг. Оказавшись там, они начали вырабатывать рецепторы CAR, нацеленные на борьбу с раком, и атаковать опухолевые клетки.
Важно отметить, что эта активация, по-видимому, происходила только в намеченном месте. Клетки B-SYNC в других частях тела, включая те, которые циркулируют в крови или присутствуют в селезенке, не вырабатывают рецепторы CAR.
Затем команда исследовала, приведет ли введение препарата непосредственно в мозг к более сильным результатам. Они ввели B-SYNC с помощью интрацеребровентрикулярной инъекции (ICV), которая вводит клетки в заполненные жидкостью желудочки мозга.
Результаты были поразительными. В двух мышиных моделях, содержащих опухоли человека, лечение диффузной срединной глиомы полностью устранило рак у каждой протестированной мыши. Обычные CAR-T-клетки, для сравнения, не смогли взять опухоли под контроль.
Полученные данные свидетельствуют о том, что активация модифицированных иммунных клеток непосредственно в головном мозге может преодолеть некоторые препятствия, которые ранее ограничивали методы лечения CAR-T.
Уничтожение первоначальных опухолей было лишь частью достижения. Исследователи также хотели определить, могут ли модифицированные иммунные клетки оставаться активными и защищать от рецидива рака.
Спустя почти семь недель после первоначального лечения они ввели мышам, которые уже получали B-SYNC, еще одну порцию клеток диффузной срединной глиомы.
Все мыши, получившие лечение, отторгли новые раковые клетки, продемонстрировав, что защитные эффекты терапии продолжались и после первоначального устранения опухолей.
Дальнейшие наблюдения показали, что B-SYNC-клетки оставались функциональными более 70 дней после лечения.
Одно из возможных объяснений заключается в проблеме, известной как истощение Т-клеток. Когда иммунные клетки остаются активными в течение длительного времени, они могут постепенно терять свою способность эффективно бороться с раком. Предотвращая активацию CAR до тех пор, пока клетки не достигнут мозга, B-SYNC может помочь сохранить их силы до тех пор, пока они не столкнутся с опухолевыми клетками.
Исследователи полагают, что это может быть важной причиной того, что их подход показал лучшие результаты, чем традиционные методы лечения CAR-T.
Получив результаты лабораторных исследований, свидетельствующие об уничтожении опухоли и устойчивой иммунной активности, команда ученых приступила к тестированию B-SYNC на людях.
Окада, Лим и Лакшманачеетти сотрудничают со специалистами по онкологическим заболеваниям из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, чтобы подготовить клинические испытания. В предлагаемом методе лечения будут использоваться собственные Т-клетки пациента, которые будут генетически модифицированы и превращены в B-SYNC CAR-T-клетки.
Калифорнийский университет в Сан-Франциско. Пер.: PSYCHOL-OK.RU
