Определенные клетки мозга отвечают за координацию плавных, контролируемых движений тела. Но когда эти клетки постоянно перевозбуждаются в течение нескольких недель подряд, они дегенерируют и в конечном итоге погибают. Это новое наблюдение, сделанное учеными из Института Гладстона, может помочь объяснить, что происходит в мозге людей с болезнью Паркинсона.
Исследователи давно знают, что по мере прогрессирования болезни Паркинсона погибает определенная подгруппа нейронов, но они не уверены, почему. Новая работа, опубликованная в научном журнале eLife, показывает, что у мышей хроническая активация этих нейронов может непосредственно вызывать их гибель. Ученые выдвигают гипотезу, что при болезни Паркинсона гиперактивация нейронов может быть вызвана сочетанием генетических факторов, токсинов окружающей среды и необходимостью компенсировать потерю других нейронов.
“Основной вопрос в области исследований болезни Паркинсона заключается в том, почему умирают клетки, наиболее уязвимые для этой болезни. Ответ на этот вопрос может помочь нам понять, почему возникает эта болезнь, и указать новые пути ее лечения”, - говорит исследователь из Гладстона Кен Накамура, MD, PhD.
Более 8 миллионов человек во всем мире страдают болезнью Паркинсона, - дегенеративным заболеванием головного мозга, вызывающим тремор, замедление движений, ригидность мышц, а также проблемы с ходьбой и равновесием.
Ученые знают, что у людей с болезнью Паркинсона погибает группа нейронов, которые производят дофамин и поддерживают произвольные движения. Многие данные также свидетельствуют о том, что активность этих клеток фактически увеличивается с развитием болезни, как до, так и после начала дегенерации. Однако пока не ясно, может ли это изменение активности непосредственно вызывать гибель клеток.
В новом исследовании Накамура и его коллеги занялись изучением этого вопроса, введя в дофаминовые нейроны мышей специальный рецептор, который позволял им повышать активность клеток, применяя к животным препарат клозапин-N-оксид (CNO). Ученые добавили CNO в питьевую воду животных, что привело к хронической активации нейронов.
“В предыдущих работах мы и другие исследователи временно активировали эти клетки с помощью инъекций CNO или другими способами, но это приводило только к кратковременным всплескам активации. Добавляя CNO в питьевую воду, мы получаем относительно непрерывную активацию клеток, и мы считаем, что это важно для моделирования того, что происходит у людей с болезнью Паркинсона”, - говорит Катерина Радемахер, аспирантка лаборатории Накамуры.
В течение нескольких дней после гиперактивации дофаминовых нейронов у животных нарушился типичный цикл дневной и ночной активности. Через неделю исследователи обнаружили дегенерацию длинных отростков (аксонов), выходящих из некоторых дофаминовых нейронов. Через месяц нейроны начали отмирать.
Важно отметить, что изменения в основном затронули одну подгруппу дофаминовых нейронов — те, которые находятся в области мозга, известной как черная субстанция, которая отвечает за контроль движений, — в то время как дофаминовые нейроны в областях мозга, ответственных за мотивацию и эмоции, остались незатронутыми. Это та же самая картина клеточной дегенерации, которая наблюдается у людей с болезнью Паркинсона.
Чтобы понять, почему гиперактивация приводит к дегенерации нейронов, исследователи изучили молекулярные изменения, происходившие в дофаминовых нейронах до и после гиперактивации. Они показали, что гиперактивация нейронов приводила к изменениям уровня кальция и экспрессии генов, связанных с метаболизмом дофамина.
“Мы полагаем, что в ответ на хроническую активацию нейроны могут пытаться избежать избытка дофамина, который может быть токсичным, путем уменьшения количества вырабатываемого дофамина. Со временем нейроны погибают, что в конечном итоге приводит к недостаточному уровню дофамина в областях мозга, отвечающих за движение”, — объясняет Радемахер.
Когда исследователи измерили уровни генов в образцах мозга пациентов с ранней стадией болезни Паркинсона, они обнаружили аналогичные изменения: гены, связанные с метаболизмом дофамина, регуляцией кальция и здоровой реакцией на стресс, были подавлены.
Исследование не выявило, почему активность дофаминовых нейронов может увеличиваться при болезни Паркинсона, но Накамура выдвигает гипотезу, что может быть несколько причин, включая генетические и экологические факторы. Гиперактивность также может быть частью порочного круга, запущенного на ранней стадии заболевания. По мере того как дофаминовые нейроны становятся гиперактивными, они постепенно прекращают выработку дофамина, что усугубляет проблемы с движением. Оставшиеся нейроны работают еще усерднее, чтобы компенсировать это, что в конечном итоге приводит к истощению и гибели клеток.
“Если это так, то возникает интересная возможность, что корректировка паттернов активности уязвимых нейронов с помощью лекарств или глубокой стимуляции мозга может помочь защитить их и замедлить прогрессирование заболевания”.
Институты Гладстона. Пер.: PSYCHOL-OK.RU
