Обнаружение физического взаимодействия между двумя белками в клетках мозга мышей, контролирующих движение, тревогу и память, может дать возможность для разработки новых стратегий лечения шизофрении, считают исследователи.
Исследовательская группа впервые установила, что эти два белка, входящие в десятки белков, связанных с риском развития шизофрении, связываются друг с другом в нормальных условиях в различных областях мозга, и что их связь, как было установлено у мышей, является ключевой для поддержания нормального движения, функции памяти и регуляции тревожности.
Как выяснилось, когда эта связь нарушается, это может негативно сказаться на поведении - у мышей нарушение способности белков взаимодействовать приводило к гиперактивности, снижению избегания риска и ухудшению памяти. Хотя бред и галлюцинации являются отличительными симптомами шизофрении, это заболевание включает в себя и другие симптомы, в том числе проблемы с движением и памятью.
"Эти два белка, казалось бы, не связаны между собой, а наше исследование позволило установить связь между ними, которая ранее не была признана", - сказал ведущий автор исследования Чэнь Гу, доцент кафедры биологической химии и фармакологии Медицинского колледжа Университета штата Огайо.
"Существует более 100 генов, которые были идентифицированы как гены риска развития шизофрении, но мы до сих пор не знаем реальных механизмов, лежащих в основе этих рисков", - сказал Гу. "Мы надеемся, что лучшее понимание этого механизма поможет в долгосрочной перспективе найти новое лечение, которое может принести пользу пациентам с шизофренией".
Результаты исследования были опубликованы в журнале Molecular Psychiatry.
Предыдущие посмертные исследования позволили выявить гены риска развития шизофрении на основе признаков дисфункции белков, обнаруженных в тканях мозга. Среди них - белки, изученные в данном исследовании: MAP6, играющий роль в поддержании цитоскелета нейрона, а точнее, микротрубочек, и Kv3.1, который помогает контролировать максимальную частоту электрических сигналов, передаваемых нейронами.
Лаборатория Гу изучала Kv3.1 в течение многих лет, часто работая с генетически измененными мышами, у которых отсутствовал этот ген. Когда команда начала изучать связь между Kv3.1 и MAP6, первый автор исследования Ди Ма, аспирант лаборатории, обнаружил, что у мышей, лишенных генов обоих белков, наблюдаются сходные изменения поведения.
"Так мы начали более детально изучать их взаимосвязь", - говорит Гу.
В данном исследовании Ма и ее коллеги более детально рассмотрели связь этих белков с поведением, нарушив их способность связываться друг с другом в определенных областях мозга мышей: гиппокампе, который управляет обучением и памятью, и близлежащей миндалине, где происходит обработка эмоций.
Исследователи обнаружили, что нарушение связи белков в миндалине приводит к снижению избегания риска, что проявляется у мышей в виде отсутствия страха высоты. Блокирование связи белков в гиппокампе приводило к гиперактивности и снижению узнавания знакомого объекта. Хотя некоторые изменения поведения в этих экспериментах отличались от более длинного списка изменений, наблюдавшихся у мышей, полностью лишенных одного или обоих генов, полученные результаты позволили получить важные сведения о том, где взаимодействие белков или его отсутствие оказывают наиболее сильное влияние на поведение.
"Различные физиологические функции, которые мы выполняем ежедневно, регулируются различными областями мозга", - сказал Гу. "В этом и заключается преимущество нашего исследования, поскольку ранее мы знали только о глобальных нокаутах в поведении мышей, но не знали, какая область мозга за них отвечает".
Следующим шагом лаборатории Гу будет изучение связи между социальным поведением мышей и функциями этих белков в префронтальной коре - области мозга, играющей важную роль в принятии решений и планировании.
В ходе серии экспериментов по биохимии и клеточной биологии ученые также определили, как белки связываются между собой и как эта связь влияет на их расположение внутри нейронов. Результаты показали, что MAP6 стабилизирует канал Kv3.1 в интернейронах определенного типа, где он помогает этим клеткам поддерживать сигналы мозга на одном уровне. Снижение экспрессии MAP6, напротив, резко снижало уровень Kv3.1 в этих интернейронах.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что при неправильном связывании белков не хватает Kv3.1 для поддержания функции интернейронов по управлению сигналами, что приводит к дисбалансу нейронного торможения и возбуждения в пораженных областях мозга и, соответственно, к негативным поведенческим симптомам. Этот тип интернейронов, способных генерировать нервные импульсы высокой частоты, представляет собой ключевую терапевтическую мишень для лечения шизофрении.
"Наше исследование позволяет установить связь между дисфункцией MAP6 и дисфункцией интернейронов, и мы теперь знаем, что существуют два белка, которые взаимодействуют между собой, и что один из них может изменять другой. Это открывает потенциально новые направления для стратегий лечения", - сказал Гу.
Университет штата Огайо, Пер.: PSYCHOL-OK.RU
