Болезнь Альцгеймера и ряд других нейродегенеративных заболеваний связаны с повреждающими изменениями в тау-белке, который обычно помогает поддерживать внутреннюю структуру нервных клеток. В здоровых условиях тау стабилизирует микротрубочки, нитевидные структуры, которые помогают поддерживать форму и функционирование нейронов. Однако при болезни тау может скручиваться в токсичные клубки, которые нарушают работу мозговых цепей, которые он обычно помогал бы сохранить.
Исследователи из Сэнфорд Бернхэм Пребис сообщили в журнале Science Advances, что другой белок может помочь защитить мозг от этого повреждения. Их результаты повышают вероятность того, что будущие методы лечения могут усилить эту естественную защиту и уменьшить вредные последствия заболеваний, связанных с тау.
В норме тау-белок присутствует во всем мозге и нервной системе, где он помогает поддерживать структуру нейронов и сетей, которые они образуют. При болезни Альцгеймера и других тауопатиях тау-белки начинают накапливаться внутри нервных клеток. Эти аномальные скопления, известные как тау-клубки, связаны со снижением когнитивных способностей, нарушением функций мозга и гибелью нейронов.
В новом исследовании изучалась защитная роль белка, называемого рецептором, связанным с сортировкой повторов типа А (SORLA).
“За последние 15-20 лет в нашей лаборатории и других группах было получено значительное количество данных, показывающих, что SORLA может подавлять один из признаков болезни Альцгеймера - образование и накопление бета-амилоида. Однако было очень мало известно о том, влияет ли SORLA на тау-клубки, которые отражаются на другой стороне медали при болезни Альцгеймера”, - сказал Тимоти Хуан, PhD, доцент Центра неврологических заболеваний в Сэнфорд Бернхэм Пребис.
Для исследования ученые скрестили мышей, у которых вырабатывается повышенный уровень человеческого SORLA, с мышами, у которых развиваются тау-клубки, атрофия мозга и когнитивные нарушения. Эта комбинированная модель позволила команде изучить, может ли дополнительный SORLA влиять на накопление тау-белка и последующий ущерб.
Результаты показали, что более высокие уровни SORLA препятствуют нескольким процессам, связанным с образованием клубков тау-белка и нейродегенерацией. SORLA снижает избыточное добавление фосфатных групп к тау-процессу, известному как гиперфосфорилирование. Кроме того, это ограничивало способность неправильно сформированных тау-белков выступать в роли “зародышей”, которые привлекают еще больше тау-белков и образуют более крупные скопления.
Защитный эффект распространялся не только на тау-белки. У мышей с повышенным уровнем SORLA сохранялись более здоровые синапсы — точки связи между нейронами — и лучше сохранялась синаптическая пластичность, то есть способность мозга укреплять или корректировать эти связи.
“Повышая уровень SORLA, можно подавить негативные эффекты, наблюдаемые при таупатиях. Мы обнаружили, что у мышей было меньше атрофии мозга и меньше скоплений тау-белков, что очень воодушевляет”, - говорит Хуэйцзе Хуанг, PhD, научный сотрудник лаборатории Тимоти Хуана и ведущий автор исследования.
Некоторые люди являются носителями мутаций, которые нарушают работу гена Sorl1, отвечающего за выработку SORLA. Чтобы сравнить последствия избытка SORLA с полным отсутствием белка, исследователи также изучали мышей, генетически модифицированных таким образом, чтобы у них отсутствовал Sorl1. У этих животных наблюдался обратный результат.
“Обратное оказалось правдой, когда мы исключили способность продуцировать белки SORLA. Недостаток SORLA усугубил вредные последствия, наблюдаемые при тауопатиях”.
Чтобы определить, почему SORLA оказывает такое различное воздействие в зависимости от ее распространенности, команда использовала несколько передовых методов секвенирования и картирования. Эти подходы измеряли уровни белка и активность генов в отдельных клетках, а также показывали, где расположены РНК и белки в ткани мозга.
Анализ показал, что повышение уровня SORLA предотвращает вредные изменения в производстве белка в синапсах. Это также подавляет несколько других биологических путей, связанных с прогрессированием тауопатии.
Более высокие уровни SORLA также снижают активность генов в глиальных клетках, связанную с заболеванием. Эти клетки выполняют множество важных функций, включая поддержку нейронов, поддержание окружающей среды в мозге и реагирование на повреждения.
“Одним из особенно примечательных открытий, на которое мы можем опереться, является усиление регуляции рецепторов семейства плексин-В в отсутствие SORLA. Существуют уникальные препараты, которые могут воздействовать на этот класс рецепторов, и мы можем применить их при расстройствах, связанных с тау-деменцией. Одним из возможных направлений в будущем является перепрофилирование этих препаратов для борьбы со сверхактивацией глиальных клеток и, возможно, для изменения некоторых фенотипов тауопатий”.
Теперь исследователи хотят более подробно изучить, как отдельные типы клеток мозга реагируют на повышение или снижение уровня SORLA. Их планируемая работа включает пересадку человеческих нейронов или глиальных клеток в мозг мыши, чтобы они могли изучать различные мутации SORLA в условиях живого заболевания.
"Клетки мыши и клетки человека отличаются друг от друга. Поскольку мы изучаем болезнь человека, будет полезнее, если мы сможем наблюдать за модуляцией и дисфункцией SORLA в контексте человеческой клетки в пораженном болезнью мозге”.
Будущие исследования помогут выяснить, как SORLA защищает мозг от токсичных тау-клубков и можно ли усилить эту защиту с помощью терапии. Эта работа также может помочь исследователям найти уже существующие препараты, которые можно было бы использовать для лечения болезни Альцгеймера и других деменций, связанных с тау-белком.
Сэнфорд Бернхэм Пребис. Пер.: PSYCHOL-OK.RU
