Исследовательская группа под руководством специалистов Детской больницы Цинциннати создала первый в мире человеческий мини-мозг с полностью функционирующим гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ). Это важное достижение, опубликованное в журнале Cell Stem Cell, обещает ускорить понимание и улучшить лечение широкого спектра заболеваний мозга, включая инсульт, церебральные сосудистые нарушения, рак мозга, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона и другие нейродегенеративные состояния.
“Отсутствие аутентичной человеческой модели ГЭБ было основным препятствием в изучении неврологических заболеваний. Наш прорыв заключается в создании органоидов ГЭБ человека из человеческих плюрипотентных стволовых клеток, имитирующих развитие нейрососудов человека, чтобы получить точное представление барьера в растущей, функционирующей ткани мозга. Это важное достижение, поскольку животные модели, которые мы сейчас используем в исследованиях, не совсем точно отражают развитие человеческого мозга и функциональность ГЭБ”, - говорит ведущий автор-корреспондент Цзыюань Го, PhD.
В отличие от остального тела, кровеносные сосуды мозга имеют дополнительную прослойку из плотно упакованных клеток, которые резко ограничивают размер молекул, способных проникнуть из кровотока в центральную нервную систему (ЦНС). Правильно функционирующий барьер поддерживает здоровье мозга, предотвращая проникновение вредных веществ и позволяя необходимым питательным веществам поступать в мозг. Однако этот же барьер препятствует проникновению в мозг многих потенциально полезных лекарств. Кроме того, некоторые неврологические расстройства возникают или усугубляются, когда гематоэнцефалический барьер формируется неправильно или начинает разрушаться.
Значительные различия между мозгом человека и животных привели к тому, что многие перспективные новые лекарства, которые разрабатывались с опорой на модели животных, впоследствии оказывались неудачными при тестировании на людях.
“Теперь, благодаря биоинженерии стволовых клеток, мы разработали инновационную платформу на основе стволовых клеток человека, которая позволяет изучать сложные механизмы, определяющие функционирование и дисфункцию ГЭБ. Это открывает беспрецедентные возможности для поиска лекарств и терапевтического вмешательства", - говорит Го.
Исследовательские группы по всему миру участвуют в разработке органоидов мозга - крошечных растущих 3D-структур, которые имитируют ранние этапы формирования мозга. В отличие от клеток, выращиваемых в лабораторных условиях, клетки органоидов связаны между собой. Они самостоятельно собираются в сферические формы. Их клетки “разговаривают” друг с другом, как это обычно делают человеческие клетки во время развития плода.
Детская клиника Цинциннати была лидером в разработке других типов органоидов, включая первые в мире функциональные органоиды кишечника, желудка и пищевода. Но до сих пор ни одному исследовательскому центру не удавалось создать органоид мозга, который бы обладал особой барьерной оболочкой, характерной для кровеносных сосудов человеческого мозга.
Исследовательская группа называет свою новую модель “ассамблоиды ГЭБ”. Их название отражает прогресс, который сделал возможным этот прорыв. В этих ассамблоидах сочетаются два разных типа органоидов: органоиды мозга, воспроизводящие ткани человеческого мозга, и органоиды кровеносных сосудов, имитирующие сосудистые структуры.
Процесс объединения начался с органоидов мозга диаметром 3-4 миллиметра и органоидов кровеносных сосудов диаметром около 1 миллиметра. В течение месяца эти отдельные структуры слились в единую сферу диаметром чуть более 4 миллиметров (около 1/8 дюйма, или примерно как размер кунжутного семени). Эти интегрированные органоиды воссоздают многие из сложных нейрососудистых взаимодействий, наблюдаемых в человеческом мозге, но они не являются полной моделью мозга. Например, ткань не содержит иммунных клеток и не имеет связей с остальной нервной системой организма.
Исследовательские группы Детской больницы Цинциннати добились успехов в объединении и наслаивании органоидов из различных типов клеток для формирования более сложных органоидов “нового поколения”. Эти успехи легли в основу новой работы над органоидами мозга.
Важно, что для выращивания органоидов ГЭБ можно использовать нейротипичные стволовые клетки человека или стволовые клетки людей с определенными заболеваниями мозга, что позволяет отразить варианты генов и другие состояния, которые могут привести к нарушению функционирования гематоэнцефалического барьера.
Чтобы продемонстрировать потенциальную полезность новых ассемблоидов, команда исследователей использовала линию стволовых клеток, полученных от пациентов, для создания ассемблоидов, которые точно повторяли ключевые особенности редкого заболевания мозга, называемого кавернозной мальформацией головного мозга. Это генетическое заболевание, характеризующееся нарушением целостности гематоэнцефалического барьера, приводит к появлению в мозге скоплений аномальных кровеносных сосудов, которые по своему внешнему виду часто напоминают малину. Это заболевание значительно повышает риск инсульта.
“Наша модель точно повторяет фенотип заболевания, предлагая новое понимание молекулярной и клеточной патологии церебральных сосудов”, - говорит Го.
Соавторы предполагают множество потенциальных применений ассемблоидов ГЭБ:
- Персонализированный скрининг лекарств: полученные от пациентов ассемблоиды ГЭБ могут служить аватарами для подбора терапии для пациентов на основе их уникальных генетических и молекулярных профилей.
- Моделирование заболеваний: ряд нейрососудистых заболеваний, включая редкие и генетически сложные состояния, не имеют хороших модельных систем для исследований. Успех в создании ассемблоидов ГЭБ может ускорить разработку моделей тканей человеческого мозга для многих заболеваний.
- Высокопроизводительные исследования лекарств: расширение масштабов производства ассемблоидных клеток позволит более точно и быстро анализировать, могут ли потенциальные лекарства для мозга эффективно преодолевать ГЭБ.
- Тестирование токсинов окружающей среды: часто основанные на животных моделях, ассемблоиды ГЭБ могут помочь оценить токсическое воздействие загрязнителей окружающей среды, фармацевтических препаратов и других химических соединений.
- Разработка иммунотерапии: Исследуя роль ГЭБ в нейровоспалительных и нейродегенеративных заболеваниях, новые ассемблоиды могут помочь в доставке иммунной терапии в мозг.
- Биоинженерия и исследования биоматериалов: биомедицинские инженеры и материаловеды, вероятно, выиграют от наличия лабораторной модели ГЭБ для тестирования новых биоматериалов, средств доставки лекарств и стратегий тканевой инженерии.
“В целом, ассемблоиды ГЭБ представляют собой технологию, меняющую ход событий и имеющую широкое значение для нейронаук, поиска лекарств и персонализированной медицины”, - говорит Го.
Медицинский центр детской больницы Цинциннати, Пер.: PSYCHOL-OK.RU
