Одной из характерных особенностей шизофрении является трудности с использованием новой информации для понимания окружающего мира. Из-за этого человеку может быть сложнее принимать решения, и со временем это может привести к отрыву от реальности.
Исследователи из Массачусетского технологического института выявили генную мутацию, которая может играть ключевую роль в возникновении этой проблемы. В ходе экспериментов на мышах они обнаружили, что мутация нарушает работу нейронной сети, отвечающей за обновление представлений при получении новой информации.
Мутация происходит в гене grin2a, который ранее был выявлен в ходе масштабных генетических исследований шизофрении. Новые данные позволяют предположить, что воздействие на эту нейронную сеть может помочь улучшить когнитивные симптомы, связанные с этим расстройством.
“Если эта сеть работает плохо, человек не может быстро интегрировать поступающую информацию. Мы почти уверены, что эта сеть — один из механизмов, способствующих когнитивным нарушениям, которые являются основной частью патогенеза шизофрении”, — говорит Гуопин Фэн, профессор кафедры нейронаук и когнитивистики Массачусетского технологического института.
Фэн и Майкл Халасса, доцент кафедры психиатрии и нейробиологии в Университете Тафтса, являются ведущими авторами исследования, опубликованного в журнале Nature Neuroscience. Тинтин Чжоу, научный сотрудник Института исследований мозга Макговерна, и И-Юнь Хо, бывший постдокторант Массачусетского технологического института, — соавторы исследования.
Шизофрения имеет сильную генетическую составляющую. В общей популяции это заболевание встречается примерно у 1% людей. Риск возрастает до 10%, если болен один из родителей или брат или сестра, и до 50% у однояйцевых близнецов.
Ученые из Стэнфордского центра психиатрических исследований при Гарвардском и Массачусетском институте Броуда выявили более 100 вариантов генов, связанных с шизофренией, с помощью полногеномного поиска ассоциаций. Однако многие из этих вариантов расположены в некодирующих участках ДНК, что затрудняет интерпретацию их влияния.
Чтобы решить эту проблему, исследователи применили полногеномное секвенирование — метод, ориентированный на кодирующие белок участки генома. Этот подход позволил им выявить мутации непосредственно в генах.
Проанализировав около 25000 последовательностей генома людей, страдающих шизофренией, и 100000 последовательностей генома здоровых людей из контрольной группы, ученые выявили 10 генов, мутации в которых значительно повышают риск развития этого расстройства.
В ходе нового исследования ученые вывели мышей с мутацией в одном из этих генов — grin2a. Этот ген кодирует часть NMDA-рецептора, который активируется нейромедиатором глутаматом и обычно находится на поверхности нейронов.
Затем Чжоу изучила, проявляют ли эти мыши поведение, схожее с тем, что наблюдается при шизофрении. Хотя такие симптомы, как галлюцинации и бред (потеря связи с реальностью), невозможно воспроизвести у мышей, ученые могут изучать связанные с ними проблемы, например трудности с интерпретацией новой сенсорной информации.
На протяжении многих лет исследователи предполагали, что психоз может быть следствием сниженной способности корректировать убеждения при появлении новой информации.
“Наш мозг может формировать предварительное представление о реальности, и когда в мозг поступает новая сенсорная информация, нейротипичный мозг может использовать ее для корректировки предварительного представления. Это позволяет нам формировать новое представление, близкое к тому, что происходит в реальности. У пациентов с шизофренией слишком сильно выражена склонность к предварительному представлению. Они не используют поступающую информацию для корректировки своих прежних убеждений, поэтому новое представление оторвано от реальности”.
Чтобы проверить эту гипотезу, Чжоу разработала для мышей задачу, в которой им нужно было выбирать между двумя рычагами, чтобы получить награду. Один рычаг давал мало награды: чтобы получить одну каплю молока, мышам нужно было нажать на него шесть раз. Другой рычаг давал больше награды — три капли за одно нажатие.
Поначалу все мыши предпочитали рычаг с большей наградой. Однако со временем усилия, необходимые для нажатия на этот рычаг, постепенно увеличивались, в то время как рычаг с меньшей наградой оставался неизменным.
Здоровые мыши корректировали свое поведение в зависимости от условий. Когда усилия, необходимые для нажатия на рычаг с большей наградой, становились сопоставимы с усилиями, необходимыми для нажатия на рычаг с меньшей наградой, они в конце концов переключались на более простой вариант.
Мыши с мутацией в гене grin2a вели себя иначе. Они дольше переключались между рычагами и не спешили делать выбор в пользу более эффективного варианта.
“Мы обнаружили, что нейротипичные животные принимают адаптивные решения в меняющихся условиях. Они могут переключиться с рычага с большей наградой на рычаг с меньшей наградой в точке равенства ценностей, в то время как у животных с мутацией переключение происходит гораздо позже”. Их способность к адаптивному принятию решений гораздо ниже, чем у животных дикого типа.
С помощью функциональной ультразвуковой визуализации и электроэнцефалографии исследователи определили, что медиодорсальный таламус является той областью мозга, которая больше всего страдает от мутации. Эта область связана с префронтальной корой, образуя таламокортикальную систему, которая отвечает за принятие решений и исполнительный контроль.
Нейроны в медиодорсальном таламусе, по всей видимости, отслеживают изменения в ценности различных вариантов выбора. Исследователи также наблюдали различные паттерны нейронной активности в зависимости от того, изучали ли мыши возможные варианты или уже приняли решение.
Команда также продемонстрировала, что может обратить вспять поведенческие последствия мутации. С помощью оптогенетики они заставили нейроны в медиально-дорсальном таламусе реагировать на свет. Когда эти нейроны активировались, поведение мышей становилось более похожим на поведение мышей без мутации.
Хотя мутации в гене grin2a есть лишь у небольшой части пациентов с шизофренией, исследователи предполагают, что дисфункция этой системы может быть общим механизмом, лежащим в основе когнитивных нарушений у некоторых пациентов. Воздействие на эту систему может открыть новые возможности для лечения. Сейчас команда работает над выявлением конкретных компонентов этой системы, на которые можно воздействовать с помощью лекарств.
Массачусетский технологический институт. Пер.: PSYCHOL-OK.RU
