Защита клеток головного мозга от разрушения остается одной из самых сложных задач в лечении болезни Альцгеймера и связанных с ней нейродегенеративных заболеваний. Эти заболевания, известные как таупатологии, связаны с образованием в головном мозге аномальных клубков из белка тау. По мере накопления этих клубков близлежащие нейроны начинают погибать. Однако появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что сам по себе белок тау не является причиной большинства повреждений. По всей видимости, основную роль в потере мозговых клеток, ухудшении памяти и утрате самостоятельности играет реакция иммунной системы на этот белок.
Ученые из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе разработали многообещающую стратегию, позволяющую прервать этот разрушительный иммунный ответ. Мышам с накоплением тау-белка, характерным для болезни Альцгеймера, ввели антитело, блокирующее белок CXCR3, который помогает иммунным клеткам, известным как Т-клетки, проникать в головной мозг. После нескольких месяцев лечения количество Т-клеток в головном мозге сократилось примерно вдвое.
Результаты исследования, опубликованные в журнале Neuron, оказались поразительными. По сравнению с мышами из контрольной группы, животные, получавшие антитело, сохранили примерно на 40% больше ткани в областях мозга, отвечающих за память, и лучше справились с тестом на память. Эти улучшения произошли несмотря на то, что количество накопленного тау-белка не изменилось.
“На данный момент не существует лечения таупатий, в том числе болезни Альцгеймера, которое действительно замедляло бы нейродегенерацию. Если мы сможем доказать, что действительно снижаем гибель клеток головного мозга, то, безусловно, стоит попытаться пойти по этому пути, чтобы предотвратить самые разрушительные последствия этих заболеваний”, — говорит Дэвид М. Хольцман, MD, старший автор исследования.
Современные методы лечения болезни Альцгеймера в основном направлены на удаление амилоида — еще одного белка, связанного с этим заболеванием. Два одобренных препарата, леканемаб и донанемаб, нацелены на амилоидные бляшки, которые образуются между клетками головного мозга на ранних стадиях болезни Альцгеймера. Эти отложения препятствуют передаче сигналов между нейронами, способствуют образованию тау-клубков внутри клеток и в конечном итоге приводят к гибели нейронов.
Хотя эти препараты могут замедлить снижение когнитивных функций, они не предотвращают гибель клеток головного мозга. Кроме того, они не помогают при первичных таупатиях — состояниях, при которых тау-белок накапливается без образования амилоидных бляшек. Болезнь Альцгеймера классифицируется как вторичная таупатия, поскольку при ней присутствуют и аномальный амилоид, и тау-белок.
Лаборатория Хольцмана изучает, может ли иммунная система стать еще одним способом борьбы с этими заболеваниями. В исследовании 2023 года, опубликованном в журнале Nature, ученые обнаружили, что Т-клетки проникают в мозг мышей с аномальным накоплением тау-белка, концентрируются в областях с наибольшим его содержанием и способствуют нейродегенерации.
Другое исследование, результаты которого были опубликованы в журнале Nature Neuroscience, дало еще один важный ключ к разгадке. Оно показало, что сигналы, направляющие эти Т-клетки, исходят из лимфатических узлов, расположенных вне головного мозга.
“При таком терапевтическом подходе, если он безопасен, вам не нужно будет разрабатывать препарат, который будет проникать в мозг, — а это очень важно, поскольку большинство молекул плохо преодолевают гематоэнцефалический барьер, — и вам не нужно будет избавляться от тау-белка, чтобы добиться терапевтического эффекта”, - Дэвид Хольцман, MD, Медицинский факультет Вашингтонского университета.
Несмотря на эти открытия, исследователям еще предстояло выяснить, как активированные Т-клетки попадают в мозг. Т-клетки перемещаются по организму, ориентируясь на химические сигналы, известные как хемокины. В ходе более ранних экспериментов в лаборатории Хольцмана было обнаружено необычно высокое содержание одного из таких сигналов, CXCL10, у мышей с накоплением тау-белка. Другие исследователи также сообщали о повышенном уровне CXCL10 у людей с болезнью Альцгеймера.
Активированные Т-клетки имеют поверхностный рецептор CXCR3, который распознает CXCL10, позволяя клеткам ориентироваться на его химические сигналы. Это позволяет предположить, что путь CXCL10 и CXCR3 может отвечать за проникновение вредоносных Т-клеток в мозг.
Чтобы это выяснить, исследователи изучили мышей, у которых образовались аномальные отложения тау-белка, напоминающие те, что наблюдаются при болезни Альцгеймера.
Эксперименты показали, что Т-клетки не могут проникнуть в мозг, если у мышей отсутствует либо CXCL10, либо соответствующий ему рецептор CXCR3 на Т-клетках. Эта защита сохранялась даже тогда, когда ученые намеренно вызывали воспаление, чтобы стимулировать иммунный ответ.
Определив путь, по которому происходит повреждение, команда решила проверить, может ли блокирование CXCR3 с помощью антител уменьшить ущерб, наносимый мозгу.
Исследователи выбрали молодых мышей, у которых в мозге уже были отложения тау-белка, но еще не произошла существенная потеря клеток мозга. Мышам вводили антитела раз в пять дней в течение трех с половиной месяцев.
К концу эксперимента у мышей, получавших антитела, в мозге было примерно в два раза меньше Т-лимфоцитов, чем у мышей из контрольной группы. Кроме того, у них было меньше признаков повреждения нейронов и сохранилось значительно больше мозговой ткани, в том числе примерно на 40% больше ткани в областях, связанных с памятью. Они также лучше справились с тестом на память.
Важно отметить, что эти защитные эффекты наблюдались без какого-либо заметного уменьшения количества нейрофибриллярных клубков. У мышей, получавших антитела, и у мышей из контрольной группы было одинаковое количество аномального тау-белка, что позволяет предположить, что ограничение иммунного ответа может замедлить нейродегенерацию, даже если отложения белка остаются на прежнем уровне.
Еще одно открытие может иметь большое значение для разработки новых лекарств. Антитела достигали границы мозга, но не проникали в его ткани. Это позволяет предположить, что можно замедлить нейродегенерацию, воздействуя на иммунную активность вне мозга. Такой подход позволил бы обойти одну из основных трудностей при разработке методов лечения неврологических заболеваний: проникновение лекарств через гематоэнцефалический барьер, который препятствует проникновению многих веществ в ткани мозга.
Хотя результаты обнадеживают, на данный момент этот метод был опробован только на мышах. Потребуются дополнительные исследования, чтобы определить, является ли этот подход достаточно безопасным и эффективным для применения на людях.
Хольцман предположил, что отправной точкой могут стать препараты, которые уже используются для контроля Т-лимфоцитов при лечении других заболеваний. Возможно, стоит изучить некоторые методы лечения рассеянного склероза и других аутоиммунных заболеваний, при которых иммунная система по ошибке атакует здоровые ткани, на предмет их способности уменьшать повреждения головного мозга, связанные с болезнью Альцгеймера.
Это стало бы значительным сдвигом в стратегии лечения. Вместо того чтобы концентрироваться исключительно на аномальных белках, связанных с нейродегенерацией, исследователи могли бы воздействовать на иммунные реакции, которые способствуют разрушению нейронов.
“Таупатии не считаются аутоиммунными заболеваниями, поэтому их не лечат так же, как аутоиммунные заболевания, но это исследование впервые на животной модели показало, что при этих заболеваниях эффективна специфическая терапия с использованием Т-лимфоцитов. При таком терапевтическом подходе, если он безопасен, вам не нужно будет разрабатывать препарат, который будет проникать в мозг, — а это очень важно, поскольку большинство молекул плохо преодолевают гематоэнцефалический барьер, — и вам не нужно будет избавляться от тау-белка, чтобы добиться терапевтического эффекта”, — сказал Хольцман.
Полученные результаты позволяют предположить, что защита мозга от вредной иммунной активности, а не удаление самого тау-белка, может стать важной стратегией лечения болезни Альцгеймера и других таупатий.
Вашингтонский университет в Сент-Луисе. Пер.: PSYCHOL-OK.RU
